Un año después, otro equipo de investigadores acaba de publicar una nueva propuesta experimental para diseñar un futuro tratamiento para el síndrome de Down. En este caso la idea es diametralmente distinta, no se plantean eliminar la copia supernumeraria del cromosoma 21. Lo que plantean es silenciarla.
En el mes de febrero de 2025 conocimos una propuesta experimental para combatir, en células en cultivo, la trisomía que es característica de las personas con síndrome de Down. Aquella propuesta, derivada de un equipo de investigadores japoneses, planteaba usar las herramientas CRISPR de edición genética para cortar específicamente en muchos pedazos específicamente uno de los tres cromosomas 21 en células derivadas de personas con síndrome de Down. Aquellos investigadores plantearon aprovechar el hecho cierto de que las dos copias del cromosoma 21 que tenemos todos (una heredada del linaje materno y otra del linaje paterno) son muy similares, pero no son genéticamente idénticas. Aprovechando estas diferencias a lo largo de uno de los tres cromosomas el citado estudio demostraba que podía acabar con la trisomía, disolviendo uno de los cromosomas, y dejar una célula solo con dos copias del cromosoma 21.
Aquella idea, sensiblemente agresiva, no estaba exenta de riesgos. Para cada uno de los múltiples complejos CRISPR que planeaban usar existía la posibilidad de que cortaran en otros sitios del genoma, en otros cromosomas. Al multiplicar los sitios de corte también se multiplicaban los riesgos. El experimento se había realizado solamente en células madre inducibles y en fibroblastos derivados de biopsias de personas con síndrome de Down. Aquello ciertamente no era todavía un tratamiento, era tan solo una propuesta experimental todavía muy alejada de llegar a la clínica y de ser empleada sobre personas con síndrome de Down. Faltan todavía más evidencias experimentales en células, seguidas de pruebas en modelos animales y, finalmente, de algún ensayo clínico con personas que permitiera validar la seguridad y la eficacia de la propuesta, en este orden.
Un año después, en este mes de abril, otro equipo de investigadores, estadounidenses esta vez, acaba de publicar una nueva propuesta experimental para diseñar un futuro tratamiento para el síndrome de Down. En este caso la idea es diametralmente distinta, a la vez que muy elegante e innovadora. Estos investigadores no se plantean eliminar la copia supernumeraria del cromosoma 21. Lo que plantean es silenciarla. En otras palabras, las células con la característica trisomía del cromosoma 21 seguirían teniendo tres copias del cromosoma 21, pero una de ellas estaría inactivada, silenciada. A efectos prácticos sería como si la célula solo tuviera dos cromosomas 21, porque el tercero no sería funcional.
La innovación reside en cómo piensan inactivar específicamente uno de los tres cromosomas 21. Su idea es usar el gen XIST, que está ubicado en el cromosoma X y es el responsable de iniciar y mantener el silenciamiento, la inactivación de uno de los dos cromosomas X en todas las células de las hembras de mamíferos, también claro en las células de personas de sexo femenino (XX). Esta es una idea transformadora y original. Trasladar un gen que es responsable de inactivar una de las dos copias del cromosoma X a uno de los tres cromosomas 21 para inducir su apagado. Para la inserción del gen XIST en el cromosoma 21 también plantean usar las herramientas CRISPR, optimizadas con toda una retahíla de compuestos adicionales encaminados a aumentar la eficiencia y especificidad del proceso. El gen XIST, cuyo producto es una molécula de ARN de gran tamaño, es el responsable de silenciar el cromosoma en el cual está, pero solamente cuando se activa. Por ello, para regular todo el proceso, los investigadores transfirieron el gen XIST del cromosoma X a uno de los cromosomas 21 junto con un sistema de encendido regulable, inducible por pequeñas moléculas, que podían activar externamente, en células en cultivo, para que empezara a silenciar uno de los cromosomas 21 cuando quisieran los investigadores.
El sistema ha funcionado relativamente bien. De nuevo solamente en células en cultivo: ni en animales ni en personas. Lo que han visto estos investigadores es que la eficiencia del proceso es variable, según qué tipo de células usen. Lo cual sugiere que con la gran diversidad de células que hay en el cuerpo (en una persona con síndrome de Down todas sus células son trisómicas) no en todas ellas se conseguiría, por el momento, silenciar una de las tres copias del cromosoma 21 con igual eficacia.
Esta segunda propuesta tampoco está exenta de riesgos. El gen XIST puede acabar integrándose en otro cromosoma, y promover su inactivación, lo cual generaría un problema adicional al que se intenta solucionar. O puede que el sistema inducible para activar el gen XIST no funcione, que o bien se quede permanentemente activado o apagado. Son muchas todavía las preguntas sin respuesta que se acumulan ante esta novedosa segunda propuesta experimental que tampoco todavía la podemos considerar un tratamiento. De nuevo el horizonte terapéutico se intuye lejano.
El síndrome de Down no es una enfermedad. Es una condición genética. Las personas con síndrome de Down nacen con una configuración cromosómica distinta al resto de las personas, con una tercera copia del cromosoma 21. Esta trisomía conlleva que los genes que viajan en ese cromosoma funcionen más de la cuenta, hay tres copias de cada gen, en lugar de las dos que deberían tener. Esa anomalía cromosómica está asociada a toda una serie de alteraciones motoras, cognitivas, morfológicas y fisiológicas, que afectan a muchos órganos del cuerpo, y cuyos síntomas pueden ser tratados médicamente por separado, incluso a veces requiriendo alguna operación quirúrgica para resolver problemas cardíacos, gastrointestinales, respiratorios u ortopédicos.
Por lo tanto, para diseñar un “tratamiento” para el síndrome de Down deberíamos tener en cuenta que debe ser posible llegar a todas las células del cuerpo, pues todas ellas habitualmente van a presentar la trisomía de su cromosoma 21. Alternativamente, se puede intentar focalizar el tratamiento en un órgano o un tejido, esperando no tanto revertir las alteraciones sino más bien detener el deterioro progresivo de esas células.
¿Cómo llevar las herramientas CRISPR de las dos propuestas hasta las células del cuerpo? Por lo menos hay dos sistemas en la actualidad. O bien podemos usar virus, vaciados de su carga virulenta, a modo de vehículos que usaremos para entregar las herramientas CRISPR a las células destino. O bien podemos usar nanopartículas lipídicas, las mismas gotitas de grasa que se usaron para distribuir la vacuna contra la covid-19 producida por Pfizer o Moderna, que en aquel caso contenía un ARN de la proteína S de la espícula del coronavirus. Pero que ahora pueden contener los ARN necesarios para que actúen las herramientas CRISPR.
Ambas propuestas experimentales son muy arriesgadas. En el supuesto de que llegáramos a estar cerca de un ensayo clínico con personas con síndrome de Down (que no estamos ahí todavía) habría que valorar éticamente la posible mejora de la salud que esperaríamos obtener frente a los riesgos de alteraciones adicionales que pueden provocar esas herramientas CRISPR. Y habría que considerar y acordar a qué vamos a llamar “mejora de la salud”. Intuitivamente, cuanto antes se pudieran administrar estas terapias antes podrían detenerse los diferentes tipos de deterioro funcional que aparecen en las personas con síndrome de Down. En otras palabras, los potenciales efectos “curativos” de estas terapias experimentales dependerían fuertemente de la edad en la cual fueran administradas. Por lo tanto, en un futuro todavía lejano, cada persona con síndrome de Down, asistida por sus familiares, debería poder decidir si se expone a los riesgos inherentes a estos tratamientos experimentales para alcanzar unos efectos potencialmente beneficiosos que, sin embargo, pueden ser variables según la edad o el momento del desarrollo de la persona.
En ninguno de los casos estaremos ante una terapia curativa completa, pero sí podemos estar ante un tratamiento que mejore la calidad de vida y el bienestar de las personas con síndrome de Down. Ojalá lleguemos a confirmar pronto la seguridad y eficacia de estos tratamientos experimentales. Y ojalá las personas con síndrome de Down y sus familiares puedan decidir entonces, libremente, si quieren, o no, ser tratadas.
Dr. Lluís Montoliu
CNB-CSIC, CIBERER-ISCIII
Madrid (España)