En el campo de la edición genética había un rumor en el ambiente, desde hace por lo menos seis meses, sobre la existencia de dos manuscritos preparados desde dos laboratorios referentes que habían aplicado, con sorprendente éxito, los editores de bases (las herramientas CRISPR de edición genética de segunda generación) para editar el genoma de embriones humanos, de forma eficaz, con eficiencias de dos dígitos y sin apenas efectos colaterales no deseados. Con ello se volvería a poner sobre la mesa la posibilidad, cada vez tecnológicamente más cercana, de editar genéticamente embriones humanos.
Sin embargo, seis meses después de aparecer aquel rumor seguíamos sin saber nada de los dos manuscritos. Hasta esta semana pasada, el 5 de junio, en la que, de forma inesperada, la revista Nature ha decidido comentar uno de estos dos artículos científicos, que finalmente ha sido depositado en el servidor de preprints bioRxiv, proveniente del laboratorio de Dieter Egli (Columbia University, New York, EE.UU.). Este comentario en la revista Nature aparece tras un artículo publicado sobre este mismo tema por el divulgador científico Carl Zimmer en el periódico The New York Times, el pasado 4 de junio. Del otro artículo, seguimos sin saber nada todavía, aunque el rumor anticipa resultados similares a los obtenidos por Egli.
Se volvería a poner sobre la mesa la posibilidad, cada vez tecnológicamente más cercana, de editar genéticamente embriones humanos.
Lo primero que hay que recordar es que en el servidor de preprints bioRxiv se depositan manuscritos que todavía no han sido revisados por pares. Pero que pueden comentarse abiertamente desde la comunidad científica, como hace Nature. Incluso siendo esta revista una de las posibles destinatarias donde puede que acabe finalmente publicado este trabajo. No deja de ser inaudito este giro de guion.
El laboratorio del investigador Dieter Egli en su día fue uno de los laboratorios que alertó sobre el uso de las herramientas CRISPR-Cas9 de primera generación en embriones humanos, por la gran cantidad de modificaciones no deseadas que ocurrían en otras partes del genoma, y por el gran número de anomalías cromosómicas que se detectaban. Aquel trabajo, que se publicó en la revista Cell en 2020, apareció dos años después del desafortunado experimento de He Jiankui, responsable de la edición genética de tres niñas chinas, los primeros seres humanos nacidos con su genoma editado, no solo en el gen seleccionado (aunque de forma distinta a los cambios planeados) sino en otros lugares del genoma, con consecuencias imprevisible. Ese trabajo (y otros similares que se publicaron por las mismas fechas) nos recordaban que todavía no estaban listas las herramientas CRISPR de primera generación para ser aplicadas con seguridad y eficacia sobre embriones humanos. Que no era prudente usarlas sobre embriones humanos.
Sin embargo, seis años después, el paisaje parece haber cambiado. El nuevo manuscrito de Egli aplica editores de bases (en particular los denominados ABE, capaces de cambiar una A por una G en posiciones específicas de un gen) en embriones humanos redundantes, derivados de procesos de fecundación in vitro en clínicas de reproducción asistida, sobre dos genes con trascendencia biomédica: PCSK9 y HBG1/HBG2. El primero permite reducir la cantidad circulante de colesterol tras inactivarlo. Los segundos son los genes de las beta-globinas de adultos, componentes de la hemoglobina, y que aparecen frecuentemente mutados en enfermedades muy graves de la sangre como son la anemia de células falciformes y la beta-talasemia.
Los resultados obtenidos son muy buenos, con una edición eficaz pero sin la presencia de anomalías cromosomales ni de grandes deleciones como se detectaban con el uso de las herramientas CRISPR de primera generación. Los investigadores siguen detectando alguna inserción o deleción puntual, de forma muy limitada, y las modificaciones en otras partes del genoma dependen siguen dependiendo de la guía de ARN que se utilice. Las eficiencias que obtienen son notables, al analizar una biopsia en blastocistos (unas pocas células, llamadas blastómeros) de los embriones microinyectados con estos editores de bases. El 76% de los blastómeros analizados tenían la modificación homocigota (en las dos copias del gen) planeada en el gen PCSK9, mientras que las mutaciones planeadas aparecían en el 52% con el gen HBG1 y en el 68% con el gen HBG2, porcentajes de éxito de dos dígitos nunca antes vistos en embriones de mamíferos, tampoco en humanos!
Este es un trabajo con resultados sorprendentes que, sin embargo, alberga un peligro latente. El problema de este estudio, ciertamente interesante, es que haya alguien que decida aplicar esta técnica sobre embriones humanos obtenidos por fecundación in vitro para corregir determinadas mutaciones, derivadas de sus progenitores portadores, para luego implantar el embrión editado y esperar el nacimiento de un niño o una niña sin la patología. Sin embargo, estamos lejos todavía de ese supuesto horizonte. En parte porque en el mejor de los casos estos niños que nacerían serían mosaicos, con un porcentaje imprevisible de sus células aparentemente bien corregidas, con reducidos cambios no deseados, pero seguirían presentando la mutación en una fracción variable de sus células. Y sin olvidarnos de que esta última fase (implantación, gestación y nacimiento) sigue estando prohibida en la mayoría de países, en particular en aquellos que, como España, firmaron el convenio de Oviedo de 1997, que impide la modificación genética de nuestra descendencia.
Estos niños que nacerían serían mosaicos, con un porcentaje imprevisible de sus células aparentemente bien corregidas, pero seguirían presentando la mutación en una fracción variable de sus células.
Naturalmente, las críticas no se han hecho esperar. El más contundente ha sido el investigador y pionero en edición genética Fyodor Urnov (Universidad de California, Berkeley) que ha dicho irónicamente que este manuscrito de Egli ilustra «una solución en busca de un problema«, recordando que efectivamente antes de pretender editar genéticamente un embrión existen técnicas mucho más sencillas y recomendables, como es la selección de embriones tras el diagnóstico genético preimplantacional, con una biopsia (una o pocas células de un blastocisto) de cada embrión para encontrar el que no sea portador de la mutación para implantarlo. Esta es una solución mucho más efectiva que pretender editar genéticamente este embrión, que a pesar de tener porcentajes de eficiencia de dos cifras seguirá generando embriones (y, en el supuesto que se implanten, niños) mosaicos.
Urnov pone el dedo en la llaga alertando en la red social X que este manuscrito seguramente va a suscitar interés en aquellas personas y clínicas de reproducción asistida privadas interesadas no solo en curar embriones sino también en mejorarlos, en dotarlos de características supuestamente de elección, beneficiosas, que aporten mejoras físicas o psíquicas a los niños que de ellos se deriven. Un eufemismo de la eugenesia. Y esto sí que es ciertamente preocupante, si estos colectivos asumen que ya se han obtenido porcentajes de éxito suficientemente robustos en embriones humanos para intentar la “mejora genética” de los mismos.
Y seguramente no estemos muy lejos de lo que puede llegar a ocurrir, dado que el propio Dieter Egli colabora con la empresa Nucleus, una empresa que gestiona una clínica de reproducción asistida en la que se oferta la selección genética de embriones humanos para escoger aquellos supuestamente carentes del riesgo de desarrollar enfermedades o «más longevos», en función de un conjunto de polimorfismos genéticos (SNPs) que la empresa cree pueden predecir si la persona que nazca de ese embrión será longeva o no, desarrollará enfermedades o no.
De alguna manera este avance científico nos recuerda a la película GATTACA, dirigida por Andrew Niccol en 1997, que deja de ser ciencia ficción para acercarse peligrosamente a la realidad.
Lluís Montoliu
CNB-CSIC y CIBERER-ISCIII, Madrid